利用單克隆抗體（monoclonal Antibodies，mAb）阻斷程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配體-1（Programmed Cell Death Protein-1/Ligand-1，PD-1/PD-L1）免疫檢查點(diǎn)（Immune Checkpoint，IC）軸，徹-底改變了癌癥治療。然而，由于腫瘤免疫逃逸，預(yù)計(jì)只有20-30%的患者能獲得良好的治療反應(yīng)。這種耐藥性通常與缺乏T細(xì)胞浸潤(rùn)的腫瘤相關(guān)，其特征是“冷"免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（Tumor Microenvironment，TME）。本文重點(diǎn)介紹基于抗體的聯(lián)合治療策略，旨在提高PD-1/PD-L1阻斷的療效并促進(jìn)“熱"免疫原性TME的形成。這些策略包括mAb聯(lián)合用藥和雙特異性抗體形式。

另一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑CTLA-4以與PD-1非冗余的方式抑制T細(xì)胞活化，因此人們?cè)u(píng)估了雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷策略以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)1,2。在CheckMate研究中，抗PD-1的納武利尤單抗（Nivolumab）和抗CTLA-4的伊匹木單抗（Ipilimumab）的聯(lián)合療法顯示出優(yōu)于單藥療法的療效，尤其是在PD-L1低表達(dá)的黑色素瘤患者中2。然而，這種聯(lián)合療法比單藥療法更容易引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)1-3。盡管如此，美國(guó)FDA仍批準(zhǔn)了納武利尤單抗和伊匹木單抗聯(lián)合用于治療多種癌癥，包括黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌（Non Small Cell Lung Cancer，NSCLC）1,3。在 HIMALAYA 研究中，抗 PD-1 抗體的納武利尤單抗與毒性較低的抗 CTLA-4 曲美利木單抗聯(lián)合治療，顯著提高了晚期或不可切除的肝細(xì)胞癌（Hepatocellular Caricoma，HCC）患者的總生存期，效果優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)激酶抑制劑治療。該聯(lián)合療法已獲得 FDA 批準(zhǔn)用于治療 HCC ，目前正在進(jìn)行NSCLC的臨床評(píng)估。總而言之，這些研究強(qiáng)調(diào)了持續(xù)開(kāi)發(fā)新型免疫檢查點(diǎn)阻斷單克隆抗體和優(yōu)化治療方案以平衡療效和安全的必要性。

雙特異性抗體（bispecific Antibodies，bsAb）在血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中的成功，促使人們?cè)u(píng)估各種bsAb形式在實(shí)體瘤治療中的應(yīng)用。除了通過(guò)共定位或腫瘤特異性遞送實(shí)現(xiàn)更佳的組織靶向性外，bsAb還具有多種優(yōu)勢(shì)，例如簡(jiǎn)化給藥方案、優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)和降低毒性。目前的關(guān)鍵創(chuàng)新點(diǎn)在于如何在各種工程改造和靶向策略中篩選出最-有效且最-安全的構(gòu)建體6,7。

雙特異性抗體

同時(shí)使用bsAb阻斷免疫檢查點(diǎn)已在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試，例如抗PD-1xCTLA4抗體卡多尼利單抗（Cadonilimab7）。COMPASSION 研究顯示，卡多尼利單抗在宮頸癌患者中具有優(yōu)秀的抗腫瘤活性和安全性8。

有前景的bsAb靶點(diǎn)還有PD-1/PD-L1和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）。VEGF是一種具有免疫抑制功能的關(guān)鍵血管生成因子。HARMONi研究表明，在NSCLC患者中，抗PD-1xVEGF的伊沃內(nèi)斯西單抗（Ivonescimab）療效優(yōu)于單獨(dú)使用抗PD-1的帕博利珠單抗（Pembrolizumab）9。

盡管目前尚未開(kāi)展對(duì)比臨床研究來(lái)評(píng)估bsAb是否比兩種mAb聯(lián)合用藥的療效更佳，但卡多尼利單抗和伊沃內(nèi)西單抗等藥物已分別獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于治療宮頸癌和NSCLC。雖然還需要在中國(guó)以外地區(qū)開(kāi)展驗(yàn)證性研究，但卡多尼利單抗和伊沃內(nèi)西單抗的獲批為其他抗PD-1xCTLA4（洛瑞格利單抗（Lorigerlimab），沃爾魯斯托米格（Volrustomig））、抗PD-1xVEGF（SSGJ-707）或抗PD-L1xVEGF（BNT327）的聯(lián)合療法帶來(lái)了希望。

鑒于患者和癌癥類型的異質(zhì)性，基于抗PD-1/PD-L1的療法必須隨著對(duì)患者特異性TME更深入的了解而不斷發(fā)展，以克服T細(xì)胞活化不足或激活耗竭的T細(xì)胞。這將為聯(lián)合治療策略和下一代抗體形式的分子設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)。其中，工程化的抗PD-1和細(xì)胞因子融合蛋白（免疫細(xì)胞因子）能夠?qū)崿F(xiàn)局部免疫刺激，從而在提高療效的同時(shí)降低全身毒性10。這些創(chuàng)新共同標(biāo)志著向更有效、更精準(zhǔn)、更持久的癌癥免疫療法邁出了關(guān)鍵一步。

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研究工具

InvivoGen提供PD-1/PD-L2拮抗劑篩選平臺(tái)Bio-IC™、抗PD-1納武利尤單抗IgG1fut同型Anti-hPD1-Ni-hIgG1fut、抗PD- L1阿特珠單抗生物仿制藥Anti-hPD-L1-hIgG1 (N298A)、BCMAxCD3雙特異性抗體Anti-hBCMA-CD3，以助力相關(guān)研究。

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